Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease » Volume 18Autoren Lee JH, Kim S, Oh YMVeröffentlicht am 15. Februar 2023 Band 2023:18 Seiten 113—127DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S389502Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Richard RussellJang Ho Lee,1,* Sehee Kim,2,* Yeon-Mok Oh1 1Abteilung für Pneumologie und Intensivmedizin, Abteilung für Innere Medizin, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Republik Korea;2Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Asan Medical Centre, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Republic of Korea *Diese Autoren haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen. Korrespondenz: Yeon-Mok Oh, Division of Pulmonology and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine , University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Centre, 88 Olympic-Ro 43-Gil, Songpa-Gu, Seoul, 05505, Republik Korea, Tel +82-2-3010-3136, Fax +82-2-3010- 6968, E-Mail [email protected] Zweck: Die Ziele dieser Studie waren die Entwicklung eines Scoring-Modells, das die Wirkungen des Absetzens von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) aus der Dreifachtherapie vorhersagt, und die Untersuchung seiner Anpassungsfähigkeit bei Anwendung zur Bewertung der Wirkung des Hinzufügens von ICS zu einer Zweifachtherapie Bronchodilatatoren Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).Patienten und Methoden: Unter Verwendung des IMPACT-Studiendatensatzes, bestehend aus 2389 COPD-Patienten, die vor der Aufnahme mit einer Dreifachtherapie behandelt wurden (ICS-Entzugsdatensatz), wurde ein Scoring-Modell entwickelt.Das entwickelte Modell bestand aus COPD-Dauer, akuter Exazerbationsanamnese, Geschlecht, Lungenfunktionstests, Eosinophilenzahl im Blut und Rasse (CASPER) und wurde verwendet, um kombinierte Ereignisse aus mittelschwerer bis schwerer Exazerbation, Gesamtmortalität und Lungenentzündung vorherzusagen.Die Heterogenität der Behandlung wurde anhand von Cox-Interaktionsanalysen bewertet.Das CASPER-Modell wurde bei 540 COPD-Patienten angewendet, die vor der Aufnahme mit einem dualen Bronchodilatator behandelt wurden (ICS-Zusatzdatensatz).Die Gültigkeit wurde unter Verwendung von Harrells C-Index, zeitabhängigen Empfängerbetriebscharakteristikkurven und Kalibrierungsplots bewertet.Ergebnisse: Die kumulative Inzidenz des kombinierten Ereignisses betrug 60,1 % über 12 Monate im ICS-Entzugsdatensatz.Cox-Interaktionsanalysen ergaben, dass ICS je nach Rasse und Anzahl der Eosinophilen im Blut unterschiedlich war.Die Hazard Ratios (HRs) für die duale Bronchodilatator- im Vergleich zur Dreifachtherapie betrugen 1,318 (95 % Konfidenzintervall (KI) = 1,170–1,485; P-Wert < 0,001) bei Weißen und 0,922 (95 % KI = 0,712–1,195; P-Wert). =0,541) bei anderen Rassen.Der Behandlungseffekt war unterschiedlich in der Gruppe mit Eosinophilenzahl ≥ 0,3 (HR = 1,586; 95 % KI = 1,274–1,975) und in der Gruppe mit Eosinophilenzahl = 0,1–0,3 (HR = 1,211; 95 % KI = 1,041–1,408), aber es war dasselbe in der Eosinophilenzahl < 0,1 (HR = 1,009; P-Wert = 0,940).Das CASPER-Modell zeigte eine gute Leistung mit guter Unterscheidung und Kalibrierung, die der Vorhersage auf der Grundlage der Exazerbationsanamnese und der Anzahl der Eosinophilen im Blut überlegen waren.Schlussfolgerung: Das vorgestellte CASPER-Modell könnte in der Lage sein, das Risiko zusammengesetzter Ereignisse vorherzusagen und zu vergleichen, wenn COPD-Patienten eine duale Bronchodilatator- oder Dreifachtherapie verabreicht wird.Schlüsselwörter: chronisch obstruktive Lungenerkrankung, inhalatives Kortikosteroid, Exazerbation, Mortalität, PneumonieDie chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen.1 Die Hauptstütze der Behandlung von COPD ist die Therapie mit inhalativen Bronchodilatatoren.2 Umgekehrt bleibt die Rolle von inhalativen Kortikosteroiden (ICSs) bei Patienten mit COPD unklar.Einige Leitlinien empfehlen die Verwendung von ICS in Abhängigkeit von der Anzahl der Eosinophilen im Blut oder der Vorgeschichte der Exazerbation im Vorjahr, andere betonen jedoch nur die Vorgeschichte der Exazerbation, ohne die Anzahl der Eosinophilen im Blut.2–4Das Behandlungsziel bei COPD besteht darin, die Symptome zu lindern und die Häufigkeit von Exazerbationen und Mortalität zu verringern, ohne die Nebenwirkungen zu erhöhen.2 Allerdings wurden die vorteilhaften Wirkungen zur Verhinderung von Exazerbationen und Nebenwirkungen durch die zusätzliche Anwendung von ICS in Kombination mit Bronchodilatatoren bei Patienten mit nicht durchgehend beobachtet COPD.5 Vor kurzem wurden mehrere randomisierte kontrollierte Studien zum Vergleich einer Dreifachtherapie, die einen langwirksamen β2-Agonisten (LABA), einen langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA) und ICS umfasst, und einer dualen Bronchodilatatortherapie, die einen LABA umfasst, und a LAMA, wurden durchgeführt.6–8 Diese Studien zeigten konsistente Ergebnisse;Die Zugabe von ICS zur Behandlung mit dualen Bronchodilatatoren reduzierte das Risiko einer mittelschweren bis schweren Exazerbation im Vergleich zur Behandlung mit dualen Bronchodilatatoren allein.Allerdings war das Lungenentzündungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von ICS in diesen Studien erhöht.Unter den verschiedenen unerwünschten Wirkungen von ICS wird Pneumonie als häufige Nebenwirkung angesehen.9,10 In der klinischen Praxis sollten Ärzte vorsichtig sein, wenn sie ICS zu einem dualen Bronchodilatator hinzufügen und ICS von der Dreifachtherapie bei Patienten mit COPD absetzen, da die Verwendung von ICS unangemessen ist kann zu Nebenwirkungen ohne Nutzen führen.Exazerbationsanamnese und Eosinophilenzahl im Blut wurden als Kriterien für die Verwendung von ICS empfohlen.2,4 Es gibt jedoch nur begrenzte datenbasierte Evidenz für diese Empfehlung.Darüber hinaus sollte die Möglichkeit anderer Faktoren, die zum klinischen Nutzen und Schaden von ICS beitragen, weiter evaluiert werden.Daher sollte ein Vorhersagemodell entwickelt werden, um die Verabreichung einer inhalativen Therapie für Patienten zu steuern, die von der Hinzufügung von ICS zu einer dualen Bronchodilatatortherapie oder dem Absetzen von ICS von einer Dreifachtherapie profitieren würden.In dieser Studie wollten wir anhand des Datensatzes aus der IMPACT-Studie ein Vorhersage-Scoring-Modell entwickeln.6 Um sowohl den Nutzen als auch die Nebenwirkungen zu berücksichtigen, verwenden wir die kombinierten Ereignisse, einschließlich mittelschwerer bis schwerer Exazerbation, Gesamtmortalität und Lungenentzündung Ereignisse als Ergebnisse.Um das Vorhersage-Scoring-Modell für das Absetzen von ICS aus der Dreifachtherapie oder das Hinzufügen von ICS zu einer dualen Bronchodilatatortherapie zu entwickeln, haben wir den Datensatz aus der IMPACT-Studie verwendet.In dieser Studie geeignete Patienten i) waren ≥ 40 Jahre alt, ii) hatten ein Verhältnis von postbronchodilatatorischem forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) zu forcierter Vitalkapazität (FVC) von < 0,7 und iii) hatten einen COPD-Assessment-Test (CAT ) Punktzahl von ≥10.Patienten mit einem FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts mit einer Vorgeschichte von mittelschwerer bis schwerer Exazerbation im Vorjahr oder 50–80 % des vorhergesagten Normalwerts mit mindestens zwei mittelschweren Exazerbationen oder einer schweren Exazerbation im Vorjahr Vorjahr wurden in diese Studie eingeschlossen.Nach der Aufnahme verwendeten die Patienten in der Dreifachtherapiegruppe einmal täglich eine Kombination aus Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol (in einer Dosis von 100, 62,5 bzw. 25 μg).Patienten in der Gruppe mit zwei Bronchodilatatoren erhielten Umeclidinium und Vilanterol (in Dosen von 62,5 bzw. 25 μg).Diese Studienteilnehmer wurden weiter auf diejenigen beschränkt, die vor der Aufnahme eine Dreifachtherapie oder eine duale Bronchodilatatortherapie anwendeten, da der Zweck der Studie darin bestand, den Entzugseffekt von ICS aus der Dreifachtherapie zu bewerten und die Hinzufügung von ICS zu einer dualen Bronchodilatatortherapie zu bewerten.Daher schlossen wir Patienten aus, die vor der Aufnahme andere Inhalationsschemata verwendet hatten.Darüber hinaus schlossen wir Patienten mit einem postbronchodilatatorischen Verhältnis von FEV1 zu FVC ≥ 0,7 zum Zeitpunkt der Aufnahme aus.Wir haben die Probanden in die ICS-Entzugs- und ICS-Zusatz-Datensätze eingeteilt.Patienten im ICS-Entzugsdatensatz hatten vor der Aufnahme in die Studie eine Dreifachtherapie angewendet.In diesem Datensatz untersuchten wir den ICS-Entzugseffekt in der Gruppe mit Dreifachtherapie im Vergleich zu der Gruppe mit zwei Bronchodilatatoren.Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie einen dualen Bronchodilatator ohne ICS verwendet hatten, wurden in den ICS-Zusatzdatensatz aufgenommen.In diesem Datensatz bewerteten wir die ICS-Zugabe in der Gruppe mit zwei Bronchodilatatoren im Vergleich zu der Gruppe mit dreifacher Therapie.Das Studienergebnis war die Zeit bis zu den ersten zusammengesetzten Ereignissen, einschließlich mittelschwerer bis schwerer Exazerbation, Gesamtmortalität und jedem Lungenentzündungsereignis.Moderate Exazerbationen wurden als alle Exazerbationsereignisse definiert, die eine Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden oder Antibiotika erforderten.Schwere Exazerbationen wurden als Exazerbationsereignisse im Zusammenhang mit einem Krankenhausaufenthalt definiert.Pneumonie-Ereignisse wurden durch neue Infiltrationen in der Brustbildgebung, Atemwegssymptome und -zeichen bei der körperlichen Untersuchung oder Laborbefunde diagnostiziert.Basierend auf dem bisherigen Wissen über Assoziationen mit dem zusammengesetzten Ereignis wurden die folgenden demografischen und Laborvariablen als mögliche Vorhersagefaktoren für das Vorhersage-Scoring-Modell untersucht: Alter, Geschlecht, Rasse, Body-Mass-Index, Raucherstatus, Exazerbationsgeschichte von COPD im Vorjahr (einschließlich mäßiger Exazerbation, schwerer Exazerbation und Steroid-erfordernder Exazerbation), Lungenfunktionstests, Reversibilität (definiert als ein Anstieg des FEV1 von ≥ 12 % und ≥ 200 ml nach der Anwendung von Albuterol), CAT-Score und Eosinophilenzahl im Blut. 11–14Um das Vorhersage-Scoring-Modell zu entwickeln, haben wir den Datensatz der IMPACT-Studie verwendet, die eine der wichtigen, großen randomisierten kontrollierten Studien ist, die die Wirksamkeit zwischen einer Dreifachtherapie und einer dualen Bronchodilatatortherapie bei Patienten mit COPD verglich.6 Das ultimative Ziel der Vorhersage Das Bewertungsmodell sollte personalisierte Informationen darüber liefern, 1) ob das Absetzen von ICS aus der Dreifachtherapie das Risiko für die Entwicklung der kombinierten Ereignisse erhöhen würde und 2) ob das Hinzufügen von ICS zu den derzeit verwendeten dualen Bronchodilatatoren dieses Risiko verringern würde.Die Entwicklung des Vorhersagemodells bestand aus drei Schritten.In Schritt 1 wurde als erster Screening-Prozess jeder mögliche Vorhersagefaktor auf seine Assoziation mit den zusammengesetzten Ereignissen unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellen untersucht, und die Prädiktoren mit einem p-Wert < 0,05 in einem beliebigen Modell wurden zur weiteren Betrachtung ausgewählt.In Schritt 2 konzentrierten wir uns mithilfe von Interaktionsanalysen darauf, Untergruppen zu identifizieren, bei denen sich ein Effekt durch die Verwendung von ICS unterscheiden würde.Die Einbeziehung eines Wechselwirkungseffekts mit der Behandlung ermöglichte es auch, dass das vorhergesagte Überlebensrisiko je nach Behandlungsschema variierte.Interaktionseffekte zwischen der Behandlung und jedem Vorhersagefaktor wurden einzeln bewertet, während die anderen Faktoren angepasst wurden.Prädiktoren mit einem p-Wert < 0,2 für die Interaktion (Geschlecht, Rasse, frühere Exazerbation und Anzahl der Eosinophilen im Blut) wurden in das endgültige Modell aufgenommen.In Schritt 3 fügten wir marginale Effekte hinzu (dh ein Vorhersagefaktor wurde dem Modell ohne einen Behandlungsinteraktionsterm hinzugefügt), um die Genauigkeit der Risikovorhersage zu verbessern.In Schritt 3 umfasste das Vorhersage-Scoring-Modell außerdem die marginalen Effekte mit einem P-Wert < 0,05 (COPD-Dauer, Exazerbationsgeschichte, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert, FEV1).Die Gewichte des Vorhersage-Scores wurden aus Regressionskoeffizienten des koeffizientenbasierten Scores abgeleitet.Zur einfacheren Interpretation und Implementierung haben wir die Gewichtungen als „Punkte“ vereinfacht, wobei die Gewichtungen durch die niedrigsten Regressionskoeffizienten aller gewählten Vorhersagefaktoren dividiert und auf die nächste ganze Zahl gerundet wurden.Ein kurzer Algorithmus für die Entwicklung des Vorhersagebewertungsmodells ist in der ergänzenden Abbildung 1 dargestellt.Die Vorhersageleistung des entwickelten Vorhersage-Scoring-Modells, das aus COPD-Dauer, akuter Exazerbation in der Anamnese, Geschlecht, Lungenfunktionstests, Eosinophilenzahl im Blut und Rasse (CASPER-Modell) bestand, wurde sowohl durch ICS-Entzugs- als auch durch ICS-Zugabe-Datensätze bewertet.Die Diskriminationsfähigkeit des CASPER-Modells wurde alle 60 Tage nach dem Randomisierungsdatum anhand des Harrell-C-Index und der Fläche unter der zeitabhängigen Empfängerbetriebskennlinie (zeitabhängige AUC) bewertet.15,16 Die Modellkalibrierung wurde anhand von Vergleichsdiagrammen bewertet vorhergesagte Risiken mit den beobachteten Kontrahenten.Als Nachweis, dass durch die vereinfachten Punkte kein Informationsverlust entsteht, wurde ein koeffizientenbasierter Score mit dem CASPER-Modell verglichen.Wir verglichen auch den Harrell's C-Index des CASPER-Modells mit dem der kombinierten Kriterien sowohl der Eosinophilenzahl im Blut als auch der Anamnese von mittelschwerer bis schwerer Exazerbation im vergangenen Jahr, die als wirksame Kriterien angesehen wurden, die Ärzte dazu anleiten, ICS zu verschreiben oder nicht.Zusätzlich wurde die Vorhersage mit folgenden Modellen verglichen: 1) Eosinophilenzahl im Blut + Anamnese mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen im vergangenen Jahr + CAT-Score, 2) vereinfachtes Modell 1: FEV1 + Anzahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen im vergangenen Jahr + Geschlecht + Eosinophilenzahl im Blut und Interaktionseffekte und 3) vereinfachtes Modell 2: FEV1 + Anzahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen im vergangenen Jahr + Geschlecht + Eosinophilenzahl im Blut ohne Interaktionseffekte.Der Optimismus für die interne Validierung wurde mit dem Bootstrapping-Ansatz korrigiert.Um die Kalibrierungsfähigkeit des CASPER-Modells zu beurteilen, wurden die Patienten basierend auf der Gesamtpunktzahl (dh 15., 30., 50., 70. und 85. Perzentile der Gesamtpunktzahl) in sechs Risikogruppen eingeteilt.Dann wurde die Modellkalibrierung anhand von Kalibrierungsplots bewertet, in denen das vorhergesagte und das beobachtete Überlebensrisiko nach 180 und 360 Tagen verglichen wurden, wobei das vorhergesagte Überlebensrisiko aus den vom CASPER-Modell abgeleiteten Werten berechnet wurde und das beobachtete Überlebensrisiko unter Verwendung des Kaplan– Meier-Schätzverfahren.Alle Analysen wurden mit der Statistiksoftware R, Version 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt.Der Ablauf der Patientenauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. In der IMPACT-Studie analysierten wir 2389 Probanden, die vor der Aufnahme in den ICS-Entzugsdatensatz eine Dreifachtherapie angewendet hatten, und 540 Probanden, die vor der Aufnahme in den ICS-Zusatzdatensatz einen dualen Bronchodilatator angewendet hatten.Im ICS-Entzugsdatensatz wurden 1566 Patienten während des Studienzeitraums mit einer Dreifachtherapie und 823 Patienten mit dualen Bronchodilatatoren behandelt.Im ICS-Additionsdatensatz wurden 357 Patienten bzw. 183 Patienten mit Dreifachtherapie bzw. dualen Bronchodilatatoren behandelt.Abbildung 1 Flussdiagramm zur Themenauswahl.Die Forscher wählten 4151 Patienten aus der Dreifachtherapie-Gruppe (Kombination aus Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol) und 2070 Patienten aus der Zweifach-Bronchodilatator-Therapiegruppe (Umeclidinium und Vilanterol) der IMPACT-Studie aus.Die Studienteilnehmer wurden ferner auf diejenigen beschränkt, die vor der Aufnahme in die Studie eine Dreifachtherapie oder eine duale Bronchodilatatortherapie angewendet hatten.Insgesamt 2929 Probanden wurden vor der Aufnahme in die Studie gemäß dem Inhalationsschema den ICS-Entzugs- und ICS-Zugabe-Datensätzen zugeordnet.Abkürzungen: COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung;FEV1, forciertes Exspirationsvolumen in 1 s;FVC, forcierte Vitalkapazität;LAMA, langwirkender Muskarin-Antagonist;LABA, langwirksamer β2-Agonist.Abbildung 1 Flussdiagramm zur Themenauswahl.Die Forscher wählten 4151 Patienten aus der Dreifachtherapie-Gruppe (Kombination aus Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol) und 2070 Patienten aus der Zweifach-Bronchodilatator-Therapiegruppe (Umeclidinium und Vilanterol) der IMPACT-Studie aus.Die Studienteilnehmer wurden ferner auf diejenigen beschränkt, die vor der Aufnahme in die Studie eine Dreifachtherapie oder eine duale Bronchodilatatortherapie angewendet hatten.Insgesamt 2929 Probanden wurden vor der Aufnahme in die Studie gemäß dem Inhalationsschema den ICS-Entzugs- und ICS-Zugabe-Datensätzen zugeordnet.Abkürzungen: COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung;FEV1, forciertes Exspirationsvolumen in 1 s;FVC, forcierte Vitalkapazität;LAMA, langwirkender Muskarin-Antagonist;LABA, langwirksamer β2-Agonist.Die Baseline-Eigenschaften der ICS-Entzugs- und ICS-Hinzufügungs-Datensätze sind in Tabelle 1 bzw. Ergänzungstabelle 1 beschrieben.Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Baseline-Charakteristika zwischen den Dreifachtherapie- und den Zweifach-Bronchodilatator-Therapiegruppen im ICS-Entzugsdatensatz.Wir fanden jedoch ein Ungleichgewicht in den Ausgangsmerkmalen zwischen den beiden Gruppen im ICS-Additionsdatensatz.Im ICS-Zusatzdatensatz gab es in der Gruppe mit zweifacher Bronchodilatatortherapie mehr Patienten mit einer Vorgeschichte von drei oder mehr mittelschweren bis schweren Exazerbationen im vergangenen Jahr als in der Gruppe mit dreifacher Therapie.Die Probanden im ICS-Entzugsdatensatz hatten eine längere COPD-Dauer, eine häufigere Exazerbation in der Anamnese, einen schlechteren FEV1 und eine höhere Eosinophilenzahl im Blut als die im ICS-Zusatzdatensatz (Tabelle 2).Tabelle 1 Baseline-Charakteristika der Studienteilnehmer im ICS-EntzugsdatensatzTabelle 2 Baseline-Charakteristika der Studienteilnehmer in den ICS-Entzugs- und ICS-Hinzufügungs-DatensätzenTabelle 1 Baseline-Charakteristika der Studienteilnehmer im ICS-EntzugsdatensatzTabelle 2 Baseline-Charakteristika der Studienteilnehmer in den ICS-Entzugs- und ICS-Hinzufügungs-DatensätzenIn Bezug auf die Studienergebnisse traten die zusammengesetzten Ereignisse bei 60,1 % der Patienten im Datensatz mit ICS-Entzug auf (59,3 % in der Dreifachtherapie-Gruppe vs. 61,5 % in der Gruppe mit dualer Bronchodilatator-Therapie) und bei 52,4 % der Patienten im Datensatz mit ICS-Zusatz (52.9 % gegenüber 51,4 %) innerhalb von 12 Monaten (Tabelle 3).Zusammengesetzte sechsmonatige Ereignisse traten bei 46,0 % der Studienteilnehmer im Absetz-Datensatz (43,8 % vs. 50,2 %) und bei 37,2 % im ICS-Zusatz-Datensatz (35,6 % vs. 40,4 %) auf.Tabelle 3 Häufigkeit zusammengesetzter Ereignisse nach 6 und 12 MonatenTabelle 3 Häufigkeit zusammengesetzter Ereignisse nach 6 und 12 MonatenDie Ergebnisse der Rand- und Interaktionsanalysen für die zusammengesetzten Ereignisse innerhalb von 12 Monaten sind in Tabelle 4 dargestellt. Die multivariable Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse mit dem endgültigen Satz von Vorhersagefaktoren zeigte, dass die geschätzten Hazard Ratios (HRs) des Risikos der zusammengesetzten Ereignisse waren für die COPD-Dauer, die Anzahl der Exazerbationen, die im Vorjahr eine Behandlung mit systemischen Steroiden erforderten, und FEV1 in beiden Behandlungsschemata gleich.Allerdings unterschieden sich die geschätzten Herzfrequenzen zwischen den beiden Behandlungsschemata in Bezug auf Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Anzahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationsepisoden im Vorjahr und Anzahl der Eosinophilen im Blut.Basierend auf diesem Ergebnis haben wir eine koeffizientenbasierte Punktzahl entwickelt, die in Ergänzungstabelle 2 gezeigt wird, und ihre mathematische Formel im endgültigen Cox-Modell, das das relative Risiko des zusammengesetzten Ereignisses schätzt, ist in Ergänzungsmaterial 1 dargestellt.Tabelle 4 Marginal- und Interaktionsanalysen der zusammengesetzten Ereignisse im ICS-EntzugsdatensatzTabelle 4 Marginal- und Interaktionsanalysen der zusammengesetzten Ereignisse im ICS-EntzugsdatensatzIm vereinfachten Vorhersage-Scoring-Modell (CASPER-Modell, dargestellt in Tabelle 5) reicht der Score von 0 bis 11,5 bei Dreifachtherapie und von –2 bis 15,5 bei dualer Bronchodilatator-Therapie.Die Korrelation zwischen dem koeffizientenbasierten Score und dem CASPER-Modell betrug 0,99 sowohl in den Datensätzen zum ICS-Entzug als auch zum ICS-Zusatz-Datensatz.Beispielrechnungen für das CASPER-Modell finden Sie im Diskussionsteil.Tabelle 5 Das CASPER-Modell der zusammengesetzten EreignisseTabelle 5 Das CASPER-Modell der zusammengesetzten EreignisseDie C-Indizes von Harrell des koeffizientenbasierten Scores in den Datensätzen zum Absetzen von ICS und zum Hinzufügen von ICS waren 0,600 (95 % Konfidenzintervall (KI) = 0,584–0,615, P-Wert < 0,001) und 0,589 (95 % KI = 0,555–0,622, P-Wert <0,001), was auf eine gute Leistung in beiden Datensätzen hinweist.Der C-Index nach Harrell des CASPER-Modells stimmte mit dem der koeffizientenbasierten Bewertung überein (Tabelle 6).Das CASPER-Modell (0,599, 95 % KI = 0,584–0,614, P-Wert < 0,001 im ICS-Entzugsdatensatz und 0,592, 95 % KI = 0,558–0,625, P-Wert < 0,001 im ICS-Zusatzdatensatz) zeigte eine bessere Unterscheidungsfähigkeit als das Modell einschließlich der Eosinophilenzahl im Blut und der Vorgeschichte von mittelschwerer bis schwerer Exazerbation im Vorjahr (0,524, 95 %-KI: 0,512–0,534, P-Wert < 0,001, P-Wert im Vergleich zum CASPER-Modell < 0,001). ICS-Entzugsdatensatz und 0,533, 95 % KI = 0,511–0,555, p-Wert = 0,003, p-Wert im Vergleich zum CASPER-Modell <0,001 im ICS-Zusatzdatensatz).Es zeigte auch eine bessere Unterscheidungsfähigkeit als das Modell, einschließlich der Eosinophilenzahl im Blut, der Vorgeschichte von mittelschwerer bis schwerer Exazerbation im Vorjahr und des CAT-Scores (0,516, 95 % KI = 0,507–0,524, P-Wert < 0,001, P- Wert im Vergleich zum CASPER-Modell < 0,001 im ICS-Entzugsdatensatz und 0,524, 95 % KI = 0,509–0,539, P-Wert = 0,002, P-Wert im Vergleich zum CASPER-Modell < 0,001 im ICS-Zusatzdatensatz).Der C-Index nach Harrell des CASPER-Modells war unabhängig vom Behandlungsschema (Gruppe mit dreifacher Therapie oder zweifacher Bronchodilatator-Therapiegruppe) signifikant höher als die der oben genannten Modelle.Als wir den C-Index zwischen dem entwickelten CASPER-Modell und dem vereinfachten Modell verglichen, gab es einen signifikanten Unterschied in der ICS-Entzugswirkung der Dreifachtherapie.Zeitabhängige Empfängerbetriebskennlinien des koeffizientenbasierten Score- und CASPER-Modells sind in Abbildung 2 dargestellt.Tabelle 6 Modell-Diskriminierungsbewertung mit Harrell's C-IndexBild 2 Zeitabhängige Empfängerbetriebskennlinien des koeffizientenbasierten Score- und CASPER-Modells.Wir untersuchten die Diskriminationsfähigkeit des koeffizientenbasierten Score- und CASPER-Modells für zusammengesetzte Ereignisse anhand der Fläche unter den zeitabhängigen Empfängerbetriebskennlinien 180 und 360 Tage nach dem Randomisierungsdatum.Zusammengesetzte Ereignisse umfassten mittelschwere bis schwere Exazerbation, Gesamtmortalität und Pneumonie.Beide Modelle zeigten eine ähnliche Diskriminationsfähigkeit, unabhängig von der analysierten Studienpopulation.Abkürzung: ICS, inhalatives Kortikosteroid.Tabelle 6 Modell-Diskriminierungsbewertung mit Harrell's C-IndexBild 2 Zeitabhängige Empfängerbetriebskennlinien des koeffizientenbasierten Score- und CASPER-Modells.Wir untersuchten die Diskriminationsfähigkeit des koeffizientenbasierten Score- und CASPER-Modells für zusammengesetzte Ereignisse anhand der Fläche unter den zeitabhängigen Empfängerbetriebskennlinien 180 und 360 Tage nach dem Randomisierungsdatum.Zusammengesetzte Ereignisse umfassten mittelschwere bis schwere Exazerbation, Gesamtmortalität und Pneumonie.Beide Modelle zeigten eine ähnliche Diskriminationsfähigkeit, unabhängig von der analysierten Studienpopulation.Die Kalibrierungsleistung des koeffizientenbasierten Scores und des CASPER-Modells in den Ergänzungstabellen 3 und Tabelle 7. Die zeitabhängigen AUC nach 180 und 360 Tagen des koeffizientenbasierten Scores und des CASPER-Modells sind ebenfalls in Abbildung 2 dargestellt. Die Ergebnisse für die CASPER-Modell waren 0,608 bis 0,624 und 0,586 bis 0,617 in den ICS-Entzugs- bzw. ICS-Hinzufügungs-Datensätzen.Die Kalibrierungsdiagramme in Abbildung 3 zeigen eine gute Korrelation zwischen den vorhergesagten und beobachteten Risiken mit dem CASPER-Modell sowohl in den Datensätzen für ICS-Entzug als auch für ICS-Hinzufügung.Das vorhergesagte und beobachtete Überlebensrisiko des koeffizientenbasierten Scores und der vereinfachten Modelle 1 und 2 sind in den Ergänzungstabellen 4 und 5 dargestellt.Tabelle 7 Kalibrierungsleistung des CASPER-ModellsAbbildung 3 Kalibrierungsplots des CASPER-Modells.Kalibrierungsplots, die die vorhergesagte und beobachtete Wahrscheinlichkeit zusammengesetzter Ereignisse in (A) für den ICS-Entzugsdatensatz und (B) für den ICS-Hinzufügungsdatensatz nach 180 (himmelblaue Linie) und 360 (blaue Linie) Tagen vergleichen.Wir präsentierten das beobachtete Überlebensrisiko und das Konfidenzintervall (y-Achse) bei jedem vorhergesagten Risiko (x-Achse) von sechs Gruppen gemäß den Bewertungen.Die Kalibrierungskurven zeigten eine gute Korrelation zwischen dem vorhergesagten und dem beobachteten Überlebensrisiko zusammengesetzter Ereignisse in beiden Datensätzen.Abkürzungen: ICS, inhalatives Kortikosteroid.Tabelle 7 Kalibrierungsleistung des CASPER-ModellsAbbildung 3 Kalibrierungsplots des CASPER-Modells.Kalibrierungsplots, die die vorhergesagte und beobachtete Wahrscheinlichkeit zusammengesetzter Ereignisse in (A) für den ICS-Entzugsdatensatz und (B) für den ICS-Hinzufügungsdatensatz nach 180 (himmelblaue Linie) und 360 (blaue Linie) Tagen vergleichen.Wir präsentierten das beobachtete Überlebensrisiko und das Konfidenzintervall (y-Achse) bei jedem vorhergesagten Risiko (x-Achse) von sechs Gruppen gemäß den Bewertungen.Die Kalibrierungskurven zeigten eine gute Korrelation zwischen dem vorhergesagten und dem beobachteten Überlebensrisiko zusammengesetzter Ereignisse in beiden Datensätzen.In dieser Studie haben wir das Vorhersage-Scoring-Modell, das CASPER-Modell, entwickelt, um das Risiko zusammengesetzter Ereignisse abzuschätzen, wenn Patienten mit COPD mit einer Dreifachtherapie oder einer dualen Bronchodilatatortherapie behandelt wurden.Obwohl die Vorhersageleistung nicht vollständig erfüllt war, zeigte das CASPER-Modell einen statistisch signifikanten und höheren Harrell-C-Index als die kombinierten Kriterien sowohl der Eosinophilenzahl im Blut als auch der Vorgeschichte von mittelschweren bis schweren Exazerbationen im vergangenen Jahr, die als angesehen werden wichtige Indikatoren für die Verwendung von ICS.2 Wir konstruierten die kombinierten Ereignisse als Studienergebnis, um die integrierte vorteilhafte Wirkung (dh Wirksamkeit und Nebenwirkungen zusammen) der Verwendung von ICS zu bewerten.Nach unserem besten Wissen hat keine Studie die vorteilhafte Wirkung des Absetzens von ICS aus der Dreifachtherapie und des Hinzufügens von ICS zur Behandlung mit dualen Bronchodilatatoren umfassend vorhergesagt.Obwohl eine frühere Studie ein Vorhersage-Scoring-Modell entwickelt hat, verglich das Modell das klinische Exazerbationsrisiko zwischen ICS-LABA- und LABA-only-Schemata.17 Es gab jedoch Einschränkungen bei den Ergebnissen für Kliniker, da das LAMA-only-Schema häufiger empfohlen und verschrieben wird als das LABA-only-Regime aufgrund seiner günstigen Behandlungswirksamkeit und seines Sicherheitsprofils.18–20 Andere Studien haben nur den Zusammenhang zwischen dem ICS-Ansprechen und jedem Prädiktor untersucht, einschließlich der Zahl der Eosinophilen im Blut, des Alters und der Vorgeschichte von Exazerbationen im vergangenen Jahr.2,13 ,21 Im Vergleich zu früheren Studien könnte unser entwickeltes CASPER-Modell Ärzten helfen, die vorteilhaften Wirkungen von ICS vorherzusagen, indem es verschiedene Merkmale von Patienten mit COPD umfassend berücksichtigt, die bei routinemäßigen Klinikbesuchen leicht gemessen werden können.Wir haben das CASPER-Modell anhand von Daten von Patienten entwickelt, die vor der Aufnahme in die IMPACT-Studie eine Dreifachtherapie angewendet hatten.Daher könnte dieses Modell zur Vorhersage des Risikos zusammengesetzter Ereignisse bei Patienten geeignet sein, die das Absetzen von ICS aus der Dreifachtherapie erwägen.Wir haben außerdem versucht, die Wirksamkeit dieses Modells für Patienten zu untersuchen, die die Hinzufügung von ICS zu einer dualen Bronchodilatatortherapie in Betracht ziehen.Zu diesem Zweck wurde dieses Modell auf Probanden angewendet, die vor der Aufnahme eine duale Bronchodilatatortherapie angewendet hatten.Der C-Index von Harrell des entwickelten CASPER-Modells innerhalb des ICS-Zusatzdatensatzes stimmte mit dem des ICS-Entzugsdatensatzes überein.Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass das entwickelte CASPER-Modell sowohl auf duale Bronchodilatator- als auch auf Triple-Therapiegruppen angewendet werden könnte, um die Hinzufügung oder Entfernung von ICS zu steuern.Im entwickelten CASPER-Modell beeinflussten vier Vorhersagefaktoren, darunter Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Anzahl der mittelschweren bis schweren Exazerbationen im Vorjahr und Eosinophilenzahl im Blut, das Risiko zusammengesetzter Ereignisse.Dies impliziert, dass für die beiden Patienten mit unterschiedlichen Merkmalen für diese vier Vorhersagefaktoren das vorhergesagte Risiko, das durch die zusätzliche ICS-Verwendung verursacht wird, nicht dasselbe sein wird.Unter diesen vier Vorhersagefaktoren wirkte sich die Zahl der Eosinophilen im Blut am stärksten auf das Risiko zusammengesetzter Ereignisse aus.Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl von ≥ 0,3 × 109 Zellen/l im Blut war die Dreifachtherapie unabhängig von anderen Vorhersagefaktoren mit einer geringeren Inzidenz kombinierter Ereignisse verbunden als die Zweifachtherapie mit Bronchodilatatoren.Beispielsweise könnten weiße Patientinnen mit ≥ 3 Exazerbationsepisoden im Vorjahr und einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥ 0,3 × 109 Zellen/l das höchste Risiko haben, wenn ICS aus der Behandlung genommen würden.Dies steht im Einklang mit der Empfehlung der GOLD-Leitlinien und den Ergebnissen früherer Studien, die günstige Ergebnisse einer Dreifachtherapie bei Patienten mit einer höheren Eosinophilenzahl im Blut zeigten.2,6–8,22Unter den vier oben genannten Vorhersagefaktoren gab es keine eindeutigen Hinweise darauf, dass das Ansprechen auf eine Triple-Therapie und eine duale Bronchodilatator-Therapie je nach Geschlecht und Rasse unterschiedlich war.Schermer et al. berichteten, dass weibliche ICS-Anwender ein höheres Risiko für eine COPD-Exazerbation darstellten als männliche ICS-Anwender im Falle eines ICS-Entzugs.8 Umgekehrt war in einer taiwanesischen landesweiten Kohortenstudie das Lungenentzündungsrisiko bei weiblichen Patienten, die ICS gegen COPD verwendeten, geringer als bei ihren männlichen Kollegen.23 Diese Befunde könnten bei weiblichen Patienten eine Dreifachtherapie gegenüber einer dualen Bronchodilatatortherapie begünstigen.Cole et al. berichteten, dass das Absetzen von ICS bei Patienten südasiatischer Herkunft erfolgreicher war als bei weißen Patienten.24 Um den Zusammenhang zwischen Geschlecht und Rasse und den vorteilhaften Wirkungen von ICS bei Patienten mit COPD zu klären, wären weitere Studien erforderlich.Obwohl der Score für die COPD-Dauer, die Anzahl der Exazerbationen, die im Vorjahr eine Behandlung mit systemischen Steroiden erforderten, und der vorhergesagte FEV1-Prozentsatz zwischen den Gruppen mit Dreifachtherapie und zweifacher Bronchodilatatortherapie ähnlich waren, wurde eine Wechselwirkung zwischen jedem Vorhersagefaktor und dem Inhalationsschema beobachtet.Um diese Wechselwirkungen widerzuspiegeln, haben wir –2 Punkte für die duale Bronchodilatatortherapie zugewiesen.Angenommen, eine weiße Frau mit einer Vorgeschichte von ≥ 3 Episoden mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen, die im Vorjahr keine Behandlung mit systemischen Steroiden erforderten, und einer Eosinophilenzahl im Blut von 0,25 × 109 Zellen/l, wenn sie sich mit a FEV1 von 60 % vorhergesagt und einer COPD-Dauer von < 1 Jahr hätte sie 4,5 Punkte für eine Dreifachtherapie und 8,5 Punkte für eine duale Bronchodilatatortherapie.Wenn Kliniker erwägen, ICS aus dem Dreifachtherapieschema herauszunehmen, wäre die prognostizierte Wahrscheinlichkeit ohne kombinierte Ereignisse nach 360 Tagen 0,459 bei Dreifachtherapie und 0,154 bei dualer Bronchodilatatortherapie.Wenn dieselbe Frau im Vorjahr systemische Steroide wegen Exazerbationen benötigte, COPD seit > 20 Jahren hatte und mit einem FEV1 von 25 % des Sollwerts vorstellig wurde, hätte sie 11,5 Punkte für eine Dreifachtherapie und 15,5 Punkte für eine duale Bronchodilatatortherapie.In diesem Fall gäbe es keinen Unterschied zwischen Triple-Therapie und dualer Bronchodilatator-Therapie, da beide Scores in der höchsten Risikogruppe enthalten sind.In dieser Studie zeigte das CASPER-Modell gute, aber unzureichende Harrell's C-Indizes.Aus unserer Sicht wirkten sich zwei entscheidende Punkte auf den relativ niedrigen C-Index aus.Die Studienpopulation für die Entwicklung wurde zunächst in eine große randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen und wies im Vergleich zur realen Population relativ ähnliche Merkmale auf.Alle Rechte vorbehalten.